На рисунке: ампутация ноги без анестезии в Лондонской больнице Святого Фомы, ок. 1775 (изображение с сайта www.general-anaesthesia.com)

Обнаружен ген, отключение которого у мышей приводит к смерти, а у человека — к полной потере болевой чувствительности. Этот ген (SCN9A) находится на второй хромосоме и кодирует белок, участвующий в транспорте ионов натрия через мембраны нейронов, отвечающих за болевые ощущения. Открытие дает возможность фармакологам разработать новые высокоэффективные анальгетики.

Чувство боли есть у всех высших животных, и это, безусловно, очень полезное чувство. Оно не только заставляет нас отдергивать руку от горячего, но и учит избегать опасных ситуаций, то есть играет важную роль в обучении, формировании рефлексов, привычек и осознанных способов поведения.

Система болевого восприятия достаточно сложна — в ней участвует множество рецепторов, нейронов и нейронных структур. Не случайно существует так много разных анальгетиков, действующих на разные участки этой системы. Трудно было ожидать, что найдется один-единственный ген, отключение которого может приводить к полной потере болевой чувствительности. Поэтому результат, полученный международной командой медиков и биологов из Великобритании, Пакистана, Иордании, Объединенных Арабских Эмиратов и Италии, без преувеличений можно назвать сенсационным.

Ученные исследовали три семьи с редчайшей наследственной аномалией — полной нечувствительностью к любым видам боли. При этом все остальные чувства у этих людей полностью сохранены, и никаких других неврологических нарушений не наблюдается. Все три семьи проживают в северном Пакистане и принадлежат к одному роду (клану) куреши (Qureshi). Всего в разные годы было исследовано 6 индивидуумов — детей и подростков (4, 6, 6, 10, 12 и 14 лет).

Эти дети совершенно не представляли, что такое боль. Один из них (14-летний, вскоре погибший в результате прыжка с крыши) зарабатывал себе на жизнь такими фокусами, как хождение по горячим углям и протыкание собственных рук кинжалом. У всех шестерых сильно повреждены губы и язык: они прокусывали их в раннем детстве, пока еще не могли понять, что это вредно. Двое вообще откусили себе третью часть языка. У них множество шрамов, порезов и ушибов; в ряде случаев они не замечали даже переломы, которые потом кое-как срастались и обнаруживались лишь постфактум. Они нормально отличают холодное от горячего, но не чувствуют боли от ожога; у них хорошее осязание, они прекрасно чувствуют, например, как в палец втыкается иголка, но не воспринимают ощущение как неприятное. Интеллектуальное развитие и здоровье этих детей в целом соответствует норме. Их родители, братья и сестры обладают нормальной болевой чувствительностью.

Чтобы выявить гены, мутации в которых ответственны за утрату болевой чувствительности, ученые воспользовались классическим методом — анализом генетических маркеров (подробнее о методе см. здесь). Оказалось, что во всех трех семьях причиной аномалии является мутация одного и того же гена — SCN9A, однако конкретная мутация в каждой семье своя. Мутации представляют собой замену (в двух случаях) или выпадение (в третьем случае) одного нуклеотида в кодирующей части гена.

Ген SCN9A кодирует белок Nav1.7. Этот белок локализуется в клеточной мембране и образует канал, пропускающий или не пропускающий через мембрану ионы натрия в зависимости от разности электрических потенциалов по обе стороны мембраны. Ионные каналы такого рода играют ключевую роль в формировании нервного импульса, однако функция именно этого конкретного натриевого канала в нервных клетках точно не известна. Зато известно, что данный ген особенно активно работает именно в тех нейронах периферической нервной системы, которые отвечают за болевое восприятие.

При помощи генно-инженерных экспериментов с культурами клеток ученые показали, что обнаруженные ими мутации приводят к полной потере функциональности гена SCN9A: считываемая с мутантного гена матричная РНК либо просто разрушается, либо становится основой для синтеза неработающего дефектного белка.

Таким образом, отключение одного-единственного гена является необходимым и достаточным условием полной утраты болевой чувствительности. Это открытие дает возможность фармакологам разработать новые сверхэффективные анальгетики и, возможно, полностью победить боль. Ведь подбор вещества-ингибитора, подавляющего активность какого-либо известного белка — это задача для современной фармакологии вполне решаемая, можно сказать, рутинная.

Авторы отмечают, что ранее уже была известна наследственная аномалия, связанная одновременно и с геном SCN9A, и с чувством боли — так называемая первичная эритромелалгия (primary erythermalgia). Но это аномалия противоположного свойства, при которой незначительные стимулы (тепло или небольшая физическая нагрузка) могут приводить к жестоким приступам боли. Эритромелалгия связана с другими мутациями гена SCN9A, которые меняют порог чувствительности белка Nav1.7 и приводят к сверхвозбудимости болевых нейронов.

Мутации, связанные с потерей функциональности Nav1.7, у людей ранее не были известны, зато изучались на мышах. Мыши с частичной потерей функции Nav1.7 имеют пониженную болевую чувствительность. Однако в случае полного выхода данного белка из строя (как это произошло у шести изученных пакистанских детей) мыши просто-напросто умирают вскоре после рождения. Видимо, у мышей этот белок выполняет какие-то важные дополнительные функции.